Vismut tripotassium dicitrat

Navn: Vismut subcitrat (vismut! Subnitras)

Farmakologiske effekter:
Et antulceringsmiddel med bakteriedrepende (drepende bakterier) aktivitet mot Helicobacter pylori mikroorganismer, som tilsynelatende i noen tilfeller bidrar til utbruddet av kronisk gastritt (betennelse i mageslimhinnen) og tilbakevendende (periodisk tilbakevendende) magesår.
I det sure miljøet i magen og tolvfingertarmen danner en beskyttende film på overflaten av magesår og erosjon (slimhinnedefekt), som bidrar til arrdannelse, øker slimhinnens motstand mot pepsin (et enzym som bryter ned peptider og proteiner), saltsyre og enzymer. Det vil øke aktiviteten til cytoprotektive (beskyttende celler) mekanismer, øke syntesen av prostaglandin ei og sekresjonen (utskillelsen) av bikarbonater.

Vismut subcitrate - indikasjoner for bruk:

Magesår i magen og tolvfingertarmen. Forverring av gastroduodenitt (betennelse i mage og tolvfingertarmen) hos pasienter med magesår. Gastritt (betennelse i mageslimhinnen) forårsaket av Helicobacter pylori.

Vismut subcitrate - metode for anvendelse:

Legemidlet foreskrives 1 tablett 3 ganger om dagen 30 minutter før frokost, lunsj og middag og for fjerde gang før sengetid. Tabletten vaskes med 1-2 slurker med vann (men ikke melk). Behandlingen utføres i 4-6 uker. Om nødvendig kan den forlenges opp til 8 uker. Etter dette bør en pause på 8 uker tas, mens andre vismutholdige preparater ikke bør tas.
Hvis det viser seg at en pasient har Helicobacter pylori-bakterier, er det rasjonelt å kombinere medikamentell behandling med oral administrering av metronidazol 0,25 g 4 ganger om dagen i 10 dager og / eller amoxicillin 0,25 g 4 ganger om dagen i 10 dager. For å konsolidere remisjon (midlertidig svekkelse eller forsvinning av manifestasjonene av sykdommen) av sykdommer assosiert med Helicobacter pylori, samt vedvarende debridement (eliminering og forebygging av sykdommer) av slimhinnen, anbefales det å gjennomføre 3-4 ukers antibiotikabehandling (vismut subcitrat) det første året + amoksicillin, eller vismut-subcitrat + metronidazol, eller vismut-subcitrat + furazolidon).
30 minutter før og etter at du har tatt medisinen, bør du avstå fra å ta midler, væsker og syrenøytraliserende midler (senke surheten i magen).
Legemidlet reduserer absorpsjonen av tetracyklin.
Når det brukes sammen med andre medisiner som inneholder vismut, øker risikoen for å øke konsentrasjonen av vismut i blodplasmaet.

Vismut subcitrate - bivirkninger:

Sannsynligvis utseendet til kvalme, oppkast, hyppigere avføring. På bakgrunn av å ta medisinen, er det sannsynligvis at avføring får flekker i mørk farge, samt en svak mørking av tungen. Ved langvarig bruk av stoffet i høye doser, er utviklingen av encefalopati (hjernesykdommer assosiert med akkumulering av vismut i sentralnervesystemet, preget av dets dystrofiske endringer).

Vismut subcitrate - kontraindikasjoner:

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon, graviditet, amming. Legemidlet er ikke foreskrevet for barn.

Vismut subcitrate - utgivelsesform:

Tabletter på 0,12 g vismut-subkitrat.

Vismut subcitrate - lagringsbetingelser:

I tett forseglede pakker på et mørkt sted.

Vismut subcitrate - synonymer:

Bisnol, Ventrisol, Tribimol, De-Nol, Biskolvdtrat, De-Naltal, Duozol, Ulceron, Bizmat.

Viktig!
Før du bruker Bismuth subcitrate, bør du oppsøke legen din. Denne håndboken er kun til referanse..

Vismut tripotassium dicitrat

Vismut tripotassium dicitrate: instruksjoner for bruk og anmeldelser

Latinsk navn: Vismutat tripotassium dicitrate

ATX-kode: A02BX05

Aktiv ingrediens: vismut tripotassium dicitrate (Bismuthate tripotassium dicitrate)

Produsent: Atoll LLC (Russland)

Oppdater beskrivelse og foto: 07/11/2019

Prisene i apotek: fra 230 rubler.

Vismut tripotassium dicitrate er et antulceringsmiddel med en snerpende og antiseptisk effekt, som har en beskyttende effekt på slimhinnen i mage-tarmkanalen.

Slipp form og sammensetning

Doseringsform - filmdrasjerte tabletter: runde, bikonveks, nesten hvite eller hvite, luktfri eller med en svak karakteristisk lukt; 2 lag skiller seg ut på tverrsnittet - en hvit eller hvit-gulaktig kjerne og filmmembran [i en blisterpakning på 7, 10, 14, 28 eller 30 stk., I en krukke forseglet med et deksel med en første åpningskontroll / lokk med et trykk-svingsystem ", 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 160 eller 240 stk.; i en pappbunt 1 boks eller 1–8, 10, 16 cellekonturpakker og instruksjoner for bruk av Bismuth tripotassium dicitrate. Tilgjengelig i transportcontainere (gruppeemballasje) for 2-3 papppakker].

Sammensetning 1 tablett:

  • aktiv komponent: vismut tripotassium dicitrat - 304,6 mg (120 mg i form av vismutoksyd);
  • hjelpestoffer: kaliumpolyakrylat, magnesiumstearat, makrogol-6000, povidon-K25, maisstivelse;
  • filmkappe: titandioksyd, makrogol-4000, hypromellose.

Farmakologiske egenskaper

farmakodynamikk

Vismut tripotassium dicitrate er et antiulceringsmiddel og hepatbeskyttelsesmiddel som har en bakteriedrepende effekt mot bakterien Helicobacter pylori. Det har også snerpende og betennelsesdempende effekter.

Etter å ha tatt stoffet inne i det sure miljøet i magen, utfelles uoppløselig vismutoksyklorid og citrat, samt dannelse av chelaterende forbindelser med et proteinsubstrat i form av en beskyttende film på overflaten av erosjoner og magesår. Dermed dannes et beskyttende lag som i lang tid dekker de berørte områdene i slimhinnen i mage-tarmkanalen (GIT) fra virkningene av aggressive faktorer.

Vismut tripotassium dicitrat stimulerer aktiviteten til cytoprotektive mekanismer, øker sekresjonen av bikarbonat, dannelse av slim, syntesen av prostaglandin E og motstanden i mage-tarmslimhinnen mot saltsyre, galle salter, pepsin og enzymer. Det bidrar til akkumulering i defekten av den epidermale vekstfaktoren. Reduserer pepsinogen og pepsin aktivitet.

farmakokinetikk

Etter oral administrering av vismut blir tripotassiumdicitrat praktisk talt ikke absorbert fra mage-tarmkanalen..

Det skilles hovedsakelig ut med avføring. En liten mengde medisin mottatt i plasma skilles ut av nyrene..

Indikasjoner for bruk

  • funksjonell dyspepsi på grunn av uorganiske sykdommer i mage-tarmkanalen;
  • irritabelt tarmsyndrom, manifestert hovedsakelig ved symptomer på diaré;
  • magesår i magen og tolvfingertarmen i forverringsfasen, inkludert forårsaket av Helicobacter pylori;
  • kronisk gastritt og gastroduodenitt i den akutte fasen, inkludert de som er assosiert med bakterien Helicobacter pylori.

Kontra

  • Kronisk nyresvikt;
  • periode av graviditet og amming;
  • barn under 4 år;
  • samtidig bruk av andre medisiner som inneholder vismut;
  • kjent overfølsomhet for enhver komponent av vismut tripotassium dicitrat.

Vismut tripotassium dicitrat, instruksjoner for bruk: metode og dosering

Bismuth trikali kaliumdicitrat tabletter er indikert for oral bruk, de skal svelges hele (knusing eller tygging er ikke tillatt) med en tilstrekkelig mengde væske, med unntak av melk og fruktjuicer.

Den optimale dosen og varigheten av behandlingsforløpet bestemmes av den behandlende legen avhengig av indikasjonen og arten av sykdomsforløpet.

Anbefalte doseringsregimer av vismut tripotassium dicitrat:

  • voksne og unge fra 12 år: 1 tablett 4 ganger om dagen (30 minutter før frokost, lunsj og middag, siste dose - om natten) eller 2 tabletter 2 ganger om dagen (30 minutter før frokost og middag);
  • barn 8-12 år: 1 tablett 1 gang per dag (30 minutter før frokost og middag);
  • barn 4-8 år: den daglige dosen er 8 mg / kg, som tilsvarer henholdsvis 1 eller 2 tabletter i henholdsvis 1 eller 2 doser (30 minutter før et måltid).

Som regel varer behandlingsforløpet 4-8 uker.

For å utrydde bakteriene Helicobacter pylori Bismuth tripotassium dicitrat, anbefales det å foreskrive i kombinasjon med antibakterielle midler som har anti-Helicobacter-virkning.

Bivirkninger

Følgende bivirkninger som ble observert hos pasienter som fikk vismut tripotassium dicitrat, fordeles i henhold til utviklingshyppigheten som følger: ≥ 1/10 - veldig ofte, fra 1/100 til

Vismut tripotassium dicitrate: priser i online apotek

Vismut tripotassium dicitrat 120 mg filmdrasjerte tabletter 56 stk.

Vismut tripotassium dicitrat tabletter p.p. 120mg 56 stk.

Vismut tripotassium dicitrat-fane. s. 120 mg 112 stk.

Vismut tripotassium dicitrat 120 mg filmdrasjerte tabletter 112 stk.

Utdanning: First Moscow State Medical University oppkalt etter I.M. Sechenov, spesialitet "Allmennmedisin".

Informasjon om stoffet er generalisert, gitt til informasjonsformål og erstatter ikke de offisielle instruksjonene. Selvmedisinering er helsefarlig.!

Vekten av den menneskelige hjernen er omtrent 2% av den totale kroppsvekten, men den forbruker omtrent 20% av oksygenet som kommer inn i blodet. Dette faktum gjør den menneskelige hjernen ekstremt utsatt for skader forårsaket av mangel på oksygen..

I følge en WHO-studie øker en daglig halvtimes samtale med mobiltelefon sannsynligheten for å utvikle en hjernesvulst med 40%.

En utdannet person er mindre utsatt for hjernesykdommer. Intellektuell aktivitet bidrar til dannelse av tilleggsvev for å kompensere for de syke.

74 år gamle australske innbygger James Harrison ble blodgiver ca 1000 ganger. Han har en sjelden blodtype, antistoffene som hjelper nyfødte med alvorlig anemi å overleve. Dermed reddet australieren rundt to millioner barn.

Hvis du faller fra et esel, er det mer sannsynlig at du ruller nakken enn om du faller fra en hest. Bare prøv ikke å tilbakevise denne uttalelsen..

Den menneskelige magen gjør en god jobb med fremmedlegemer og uten medisinsk inngrep. Magesaft er kjent for å løse opp jevnlige mynter..

Hver person har ikke bare unike fingeravtrykk, men også språk.

Under nysing slutter kroppen vår å fungere fullstendig. Til og med hjertet stopper opp.

Leveren er det tyngste organet i kroppen vår. Hennes gjennomsnittsvekt er 1,5 kg.

De fleste kvinner klarer å få mer glede av å tenke på sin vakre kropp i speilet enn fra sex. Så kvinner streber etter harmoni.

Hvis leveren din sluttet å virke, ville døden oppstå i løpet av en dag.

I Storbritannia er det en lov der kirurgen kan nekte å utføre operasjonen på pasienten hvis han røyker eller er overvektig. En person skal gi opp dårlige vaner, og da trenger han kanskje ikke kirurgisk inngrep.

Selv om et menneskes hjerte ikke banker, kan han fortsatt leve i lang tid, slik den norske fiskeren Jan Revsdal viste oss. Hans "motor" stoppet i 4 timer etter at fiskeren gikk seg vill og sovnet i snøen.

Hestemedisinen "Terpincode" er en av de ledende innen salg, overhodet ikke på grunn av dets medisinske egenskaper.

Hos 5% av pasientene forårsaker antidepressiva clomipramin en orgasme..

Delvis mangel på tenner eller til og med fullstendig adentia kan være et resultat av skader, karies eller tannkjøttsykdom. Imidlertid kan tapte tenner erstattes med proteser..

BISMUTHE SUBCITRATE * (BISMUTHI SUBCITRAS *)

FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

antulcermiddel. I det sure miljøet av magesaft, blir uoppløselig vismutoksyklorid og sitrat utfelt, og danner sterkt klebende vedvarende uoppløselige chelatkomplekser med proteiner på overflaten av magesår og erosjon, som danner en beskyttende film på overflaten av slimhinnedefekten. Laget av vismut-proteinkomplekset forhindrer de destruktive effektene av saltsyre og pepsin og fremmer helbredelse av erosjon eller magesår. Endrer ikke surheten i mageinnholdet og forårsaker ikke hypergastrinemi. Det har en cytoprotektiv effekt på grunn av evnen til å øke sekresjonen av bikarbonationer og syntesen av prostaglandin E2, stimulere dannelsen av slim. I tillegg har det en bakteriedrepende effekt mot Helicobacter pylori, en mikroorganisme som bidrar til utvikling av kronisk gastritt av type B og magesår..

Den absorberes praktisk talt ikke i fordøyelseskanalen. Det skilles hovedsakelig ut med avføring. En liten mengde vismutioner fra fordøyelseskanalen til den systemiske sirkulasjonen skilles ut i urinen.

Indikasjoner

magesår i magen og tolvfingertarmen; gastroduodenitt hos pasienter med magesår; gastritt assosiert med Helicobacter pylori; funksjonell dyspepsi, ikke forårsaket av organiske sykdommer i fordøyelseskanalen; erosive og ulcerative lesjoner i slimhinnen i magen og tolvfingertarmen forårsaket av NSAIDs; irritabelt tarmsyndrom med diaré.

APPLIKASJON

120 mg 3 ganger om dagen 30 minutter før frokost, lunsj og middag og fjerde gang før leggetid. Vask med 1-2 slurker vann (men ikke melk). Behandlingen utføres i 4-6 uker. Om nødvendig kan behandlingsvarigheten økes til 8 uker, ta en pause i 8 uker, hvor det ikke anbefales å ta andre medisiner som inneholder vismut..

Med Helicobacter pylori-infeksjon er det rasjonelt å kombinere vismut-subcitratbehandling med oral administrering av metronidazol 250 mg 4 ganger om dagen og amoxicillin 500 mg 4 ganger om dagen i 10 dager. I tilfelle intoleranse eller overfølsomhet overfor amoxicillin, anbefales det å ta tetracyklin i en dose på 500 mg 3 ganger om dagen. Effektiviteten av slik terapi rettet mot å utrydde Helicobacter pylori når 95%.

KONTRA

alvorlig nedsatt nyrefunksjon, graviditet og amming.

BIVIRKNINGER

kvalme, oppkast, hyppig avføring, sjelden - hudutslett, kløe.

SPESIELLE INSTRUKSJONER

forlenget bruk av vismutsubkitrat i høye doser anbefales ikke på grunn av mulig utvikling av reversibel encefalopati. Det ble funnet at ved behandlingens slutt er konsentrasjonen av det aktive stoffet i blodplasmaet omtrent 5 μg / L, og en negativ effekt observeres bare i en konsentrasjon på 100 μg / L.

Under behandlingen bør du avstå fra å drikke alkohol..

Vismut sulfid dannet som et resultat av inntak av vismut subcitrat kan flekker svart avføring.

30 minutter før og etter å ha tatt vismutsubkitrat, må du avstå fra å drikke drikke, fast mat, melk, ta syrenøytraliserende midler.

INTERAKSJONER

med kombinert bruk av vismut-subcitrat reduserer absorpsjonen av tetracyklin.

Ved samtidig bruk med andre medisiner som inneholder vismut, øker risikoen for å øke konsentrasjonen av vismut i blodet.

OVERDOSE

ved hyppig bruk av høye doser, er utvikling av reversibel nyresvikt mulig, hvis symptomer kan oppstå 10 dager senere. Hvis det er tegn på vismelforgiftning med subcitrat, er det nødvendig å skylle magen, foreskrive aktivert trekull og saltvoks. Kontroll av nyrefunksjon, vismutkonsentrasjon i blod og urin vises. Symptomatisk behandling utføres. Ved nedsatt nyrefunksjon, ledsaget av et høyt nivå av vismut i blodplasmaet, kan kompleksdannende midler - dimercaptosuccinic og dimercaptropansulfonsyre administreres. Ved alvorlig nyresvikt er hemodialyse indikert..

Vismutpreparater - farmakologisk grunnlag av den kliniske effekten

Vismutforbindelser er mye brukt i moderne gastroenterologi, og det mest brukte stoffet blant dem er vismut tripotassium dicitrat. Det beskytter slimhinnen mot virkningene av forskjellige skadelige faktorer og tillater det

Vismutbaserte medikamenter er mye brukt i moderne gastroenterologi. Blant dem det mest brukte er vismut-subcitratkalium. Det beskytter slimhinnen mot virkningene av forskjellige skadelige faktorer, og anti-Helicobacter-aktivitet gjør det mulig å overvinne H. pylori-resistens mot antibiotika, noe som øker effektiviteten av farmakoterapi.

Vismut (Bi) er et relativt sjeldent element som ikke bare har metalliske egenskaper, men også kjennetegn som halvledere og isolatorer, derfor klassifiseres det noen ganger som en semimetal eller metalloid.

Bi (III) hydrolyseres lett i vandige oppløsninger og har en høy affinitet for oksygen, nitrogen og svovelholdige ligander. Bi (V) er et kraftig oksidasjonsmiddel i vandig løsning og er ustabilt i biologiske systemer [1].

Vismutpreparater

Vismutforbindelser har vært i medisinsk praksis siden middelalderen, og den første vitenskapelige rapporten om et vismutholdig medikament for behandling av dyspepsi ble laget i 1786 [1]. Til dags dato har de mest brukte vismutforbindelsene blitt funnet i gastroenterologi, og de mest brukte blant dem er vismut-subalicylat og kolloidalt subcitrat (vismut tripotassium dicitrat, VTD) [2, 3] (tabell 1).

Vismutsubsalisylat i mange land brukes som et reseptfritt medikament for rask lindring av halsbrann, kvalme og diaré..

Kolloidal vismut-subcitrat har hovedsakelig funnet anvendelse for behandling av sykdommer assosiert med Helicobacter pylori-infeksjon, og også som en filmdannende gastroprotector. Dette stoffet er av største interesse når det gjelder farmakologiske egenskaper og klinisk bruk..

Det virker lovende å bruke vismutradionuklider (for eksempel 213 Bi) for diagnose og behandling av forskjellige svulster - lymfomer, leukemi [4, 5].

Vismut tripotassium dicitrat

Slimhinneinteraksjon

På overflaten av slimhinnen danner VTC glykoprotein-vismut-komplekser, som faktisk er en diffusjonsbarriere for HCl, som forbedres ved en ytterligere økning i viskositeten til parietalt slim [6, 7]. Denne prosessen er pH-avhengig og avtar med økende pH [8]. Hvis ved nøytral pH, er VTD hovedsakelig i kolloidal tilstand, og danner strukturer [Bi6O4(Cit)4] 6- og [Bi12O8(Cit)8] 12-, deretter ved pH 2 + -følsom reseptor (CaSR), aktivert normalt av ekstracellulær Ca 2+ og gir en økning i intracellulær Ca 2+, MAP kinaseaktivitet og som et resultat, spredning av epitelceller i mageslimhinnen [22].

I eksperimentelle studier på slimhinnen i tykktarmen hos mus ble evnen til Bi (III) -ioner på grunn av antagonisme med Fe (III) -ioner til å hemme aktiviteten til ikke-amidert gastrin, og dermed ble evnen til å redusere overdreven gastrinindusert celleproliferasjon [23].

Helicobacter pylori-aktivitet

Den bakteriedrepende effekten av VTC er veldig viktig. Under virkningen av vismutioner mister H. pylori sin evne til å feste seg, mobiliteten til mikroorganismen avtar, vakuolisering og fragmentering av celleveggen skjer, undertrykkelse av bakterieenzymsystemet, det vil si oppnås en bakteriedrepende effekt (i forhold til både vegetative og kokale former av H. pylori) [ 24-26]. Selv om det er ubetydelig med VTD monoterapi (det er i området 14–40%), er det ikke utsatt for utvikling av resistens og potenserer kraftig med samtidig administrering med antibiotika.

Vismut trenger inn i H. pylori, hovedsakelig lokalisert i celleveggen til mikroorganismen. Det interagerer aktivt med nukleotider og aminosyrer, peptider og proteiner av H. pylori. Selv om de molekylære mekanismene for anti-helicobacter-virkningen av vismutforbindelser ikke er fullt ut forstått, er det tydelig at proteinmolekyler (inkludert enzymer) fremdeles er hovedmålene i mikroorganismen. Uttrykket av omtrent åtte proteiner gjennomgår opp- eller nedregulering under virkningen av vismutioner [27, 28].

J. R. Lambert og R. Midolo formulerte de grunnleggende molekylære mekanismene for anti-helicobacter-virkningen av vismutpreparater [29], deretter supplert av andre forskere [27]:

1) blokkering av vedheft av H. pylori til overflaten av epitelceller;
2) undertrykkelse av forskjellige enzymer produsert av H. pylori (urease, katalase, lipase / fosfolipase, alkylhydroperoksydreduktase, etc.), og translasjonsfaktor (Ef-Tu);
3) direkte interaksjon med varmesjokkproteiner (HspA, HspB), neutrofilaktiverende protein (NapA), brudd på strukturen og funksjonen til andre proteiner;
4) nedsatt syntese av ATP og andre makroerger;
5) brudd på syntese, struktur og funksjon av celleveggen og membranfunksjonen;
6) induksjon av frie radikale prosesser.

En av mekanismene for antibakteriell virkning av vismutioner er deres interaksjon med celleveggen / glykokaloks-komplekset som finnes i noen mikroorganismer (inkludert H. pylori), med forskyvning av divalente kationer Mg 2+ og Ca 2+ som er nødvendige for konstruksjon av polysakkaridkjeder. I dette tilfellet oppstår lokal svekkelse av glykokalksidene og utbuling av celleveggen / membranen gjennom de dannede "vinduene", noe som fører til forstyrrelse av mikroorganismens funksjon og kan aktivere autolytiske prosesser som fører til dens død [30].

Det antas at inntrenging av vismut i H. pylori er formidlet via jernbaner, og etter å ha penetrert, samvirker det med bindingsstedene til Zn (II), Ni (II) og Fe (III) proteiner og enzymer, og forstyrrer deres funksjon [31, 32]. For eksempel fører binding av vismutioner til små cytoplasmatiske proteiner Hpn og Hpnl til et kraftig brudd på deres avgiftende og akkumulerende "lagrings" -funksjon for Ni-ioner [33].

H. pylori er preget av en uvanlig versjon av GroES chaperonin (dvs. HpGroES), som har en unik C-terminus rik på histidin, cystein og har tre metallbindende rester (med Zn (II)), noe som sikrer folding av polypeptidkjeder med dannelse av en kvartær proteinstruktur. Vismutholdige medikamenter er godt festet til dette stedet, og fortrenger bundet sink og forårsaker derfor en kraftig brudd på funksjonen til chaperonin HpGroES [34].

Vismutpreparater som trenger inn i H. pylori, er i stand til å indusere kraftig oksidativt stress i mikroorganismen, noe som fører til hemming av aktiviteten til mange enzymer generelt. Prooksydanteffekten blir styrket ved å undertrykke aktiviteten til tioredoksin og alkylhydroperoksydreduktase (TsaA) i mikroorganismen [27, 28].

Hemming av så viktige enzymer som mikroorganisme, som protease og urease, er et bevist faktum i utviklingen av anti-helicobacter-effekten av VTC [4]. I den minste hemmende konsentrasjonen hemmer VHD den totale proteaseaktiviteten til mikroorganismen med omtrent 87% [28].

Samspillet mellom vismut og enzymene i trikarboksylsyresyklusen til mikroorganismen (fumaratreduktase, fumarase), som gir dannelse av et antall biokjemiske forløpere (α-ketoglutarat, succinyl-CoA, oxaloacetate) og fungerer som en kilde til ATP-dannelse, tiltrekker mye oppmerksomhet. Som et resultat avtar produksjonen av makroerg og mange energiavhengige prosesser (inkludert reparativ, motor) undertrykkes, noe som for eksempel reflekteres i koloniseringshastigheten av forskjellige deler av magen ved en mikroorganisme [35, 36]. Denne effekten blir potensert ved blokkering av ditiolenzymet Na + / K + -ATPase lokalisert i den mikrobielle veggen / membranen som Bi-ioner danner et stabilt kompleks [24].

Alkoholdehydrogenase, som er involvert i produksjonen av acetaldehyd, som, utskilt av mikroorganismen, har en hemmende effekt på lokale beskyttende faktorer i slimhinnen, hemmer proteinsekresjon og forstyrrer bindingen av pyridoxalfosfat til avhengige enzymer, anses som et annet enzymmål for vismutpreparater [37].

Undertrykkelse av aktiviteten til fosfolipaser C og A av vismut er også viktig.2 H. pylori [38, 39]. S-adenosylmetionin-syntase, aldolase, fruktose-bisfosfat og S6-proteinet fra 30S ribosomsubenhet blir diskutert som nye mål for anti-helicobacter-virkningen av VDT [39].

Farmakokinetikk av VTD

Etter oral administrering av VTE forblir konsentrasjonen av vismut i mageslim og slimhinner i løpet av tre timer, hvoretter den synker kraftig på grunn av normal slimfornyelse [40]. Til tross for at en liten del av mikrocipitatet av VTC kan trenge inn i mikrovilli og komme inn i epitelcellene ved endocytose, er de eksakte mekanismene for vismuttransport inn i den systemiske sirkulasjonen fremdeles ukjente. Imidlertid er det åpenbart at denne prosessen hovedsakelig forekommer i den øvre delen av tynntarmen [41].

Biotilgjengeligheten til vismutpreparater er lav og i VTC er 0,2–0,5% av den administrerte dosen [42, 43]. N2-histaminblokkere og protonpumpehemmere kan øke denne frekvensen [44]. Etter å ha kommet i blodet, binder stoffet seg til plasmaproteiner med mer enn 90%.

Måling av konsentrasjonen av vismut i blod og urin etter bruken av VTE i en dose på 360 mg / dag i 4-6 uker, viste en stor variasjon av denne indikatoren. Dermed varierte konsentrasjonen av vismut i blodet fra 9,3 til 17,7 μg / L og nådde et platå med omtrent den fjerde uken medikamentbruk [45]. I separate studier ble det registrert høyere nivåer av medisinen i blodet (33–51 μg / L), men dette ble ikke ledsaget av utviklingen av bivirkninger [46, 47]. Konsentrasjonen av vismut i blodet, så vel som området under den farmakokinetiske kurven, er høyere hvis legemidlet tas om morgenen, sammenlignet med en tidlig kveldsdose [48].

Dyreforsøk har vist at den overveiende ansamlingen av stoffet skjer i nyrene og i en mye lavere konsentrasjon finnes det i lungene, leveren, hjernen, hjertet og skjelettmuskulaturen [49].

Egenskaper ved metabolisme og eliminering av vismut er ikke godt forstått. Halveringstiden for vismut fra blod og urin hos pasienter med rus er henholdsvis 5,2 og 4,5 dager [50]. Hos friske frivillige og pasienter med gastritt er clearance omtrent 22–102 ml / min (median 55 ml / min) og T1 / 2 i omtrent 5 dager (T1 / 2 β opp til 21 dager), noe som indikerer vevsavsetning av stoffet og dets sakte mobilisering. derfra [51]. Nyrefunksjon påvirker eliminering av stoffet, og hvis det forverres, kan nyreclearance av medisinen reduseres. Noen farmakokinetiske indikatorer for VTD er gitt i tabellen. 2.

Klinisk effekt av VTD

VTD er en viktig komponent i de kliniske regimene for anti-Helicobacter pylori terapi, enten som en del av tradisjonell quadroterapi eller som en tilleggskomponent i trippel førstelinjeterapi, noe som gir en økning i utryddelseseffektiviteten med 15–20% [52, 53, 54]. Først av alt skyldes dette VTCs evne til å overvinne H. pyloris motstand mot antibiotika (spesielt klaritromycin), og ikke den bakteriedrepende aktiviteten til vismutmedisinen [55–57]. Også av interesse er inkludering av VTE i sekvensielle anti-Helicobacter-behandlingsregimer [58].

VTD Security

Til tross for statusen til et tungmetall, regnes vismut og dets forbindelser som ikke-giftige, i motsetning til arsen, antimon, bly og tinn som ligger i nærheten i det periodiske systemet. Ikke-toksisiteten til vismutforbindelser skyldes hovedsakelig deres uoppløselighet i nøytrale vandige oppløsninger og biologiske væsker og ekstremt lav biotilgjengelighet. De fleste vismutforbindelser er enda mindre giftige enn natriumklorid [59].

A. C. Ford et al. som en del av en metaanalyse publisert av MEDLINE og EMBASE, som inkluderte 35 randomiserte kontrollerte studier og 4.763 pasienter, ble det konkludert at behandlingen av magesår ved bruk av vismutpreparater er trygg og godt tolerert. Den vanligste bivirkningen er avføring mørkere på grunn av dannelse av vismut sulfid [60].

Hos en veldig liten del av pasientene kan det oppstå en svak kortsiktig økning i nivået av transaminaser, men den forsvinner etter endt behandlingsforløp. Høye doser VHT, brukt i lang tid, teoretisk sett kan være årsaken til utviklingen av encefalopati, men det er registrert et veldig lite antall slike lesjoner i sentralnervesystemet. Den mest åpenbare, men reversible manifestasjonen av vismut encefalopati er beskrevet hos en mann som fikk to 28-dagers VTD-kurs med 600 mg av stoffet 4 ganger om dagen og tok periodisk 240 mg / dag i to år [61].

Konklusjon

Det unike med VTD er at det kombinerer egenskapene til et gastrobeskyttende og antibakterielt medikament. Den multikomponentvirkningsmekanismen gir beskyttelse av slimhinnen mot effekten av forskjellige skadelige faktorer, og anti-Helicobacter pylori-aktivitet gjør det mulig å overvinne resistensen til H. pylori mot antibiotika, noe som øker effektiviteten av farmakoterapi. Generelt sett er settet av individuelle komponenter i virkningsmekanismen til medikamentet presentert i fig..

Nye retninger for utvikling av vismutpreparater for behandling av gastroenterologiske sykdommer inkluderer utvikling av vismutholdige nanopartikler (Bi NPs). Dermed har det utviklede preparatet av vismut-subkarbonat-nanorør en kraftig effekt på H. pylori (50% hemming i en konsentrasjon på 10 μg / ml) [62], og Bi NPs er potensielt aktive mot gram-negative mikroorganismer, inkludert P. aeruginosa [63].

Vismut-nanopartikler i en MIC på 0,5 mmol / L er i stand til å undertrykke dannelsen av S. mutans biofilmer, noe som kan sammenlignes med effekten av klorhexidin [64]. I arbeidet med de samme forfatterne, en vandig kolloid av Bi-nanopartikler2O3 med en gjennomsnittlig størrelse på 77 nm, inhiberte den effektivt veksten og dannelsen av C. albicans biofilmer uten cytotoksisitet [65]. Det blir gjort forsøk på å syntetisere vismut-fluorokinolon-komplekser som er aktive mot fluorokinolon-resistente stammer av mikroorganismer [66].

Omfattende informasjon om aktuelle trender innen medisinsk kjemi av vismutforbindelser kan finnes i en gjennomgang av J. A. Salvador et al. [67].

Litteratur

  1. Yang N., Sun H. Biologisk kjemi av antimon og vismut / Biologisk kjemi av arsen, antimon og vismut / Sun H. (Red.). Singapore: John Wiley & Sons Ltd., 2011.400 s..
  2. Li W., Jin L., Zhu N. et al. Struktur av kolloidal vismut-subcitrat (CBS) i fortynnet HCl: unik samling av vismutcitrat-dinuclear enheter ([Bi (cit) 2Bi] 2-) // J Am Chem Soc. 2003. Vol. 125, nr. 4. s. 2408–12409.
  3. Andrews P. C., Deacon G. B., Forsyth C. M. et al. Mot en strukturell forståelse av anti-magesår og anti-gastritt medikament vismut subsalicylat // Angew Chem Int Ed Engl. 2006. Vol. 45, nr. 34. s. 5638–5642.
  4. Mendis A. H. W., Marshall B. J. Helicobacter pylori og vismut / Biologisk kjemi av arsen, antimon og vismut / Sun H (Red.). Singapore: John Wiley & Sons Ltd., 2011.400 s..
  5. Morgenstern A., Bruchertseifer F., Apostolidis C. Bismuth-213 og Actinium-225 - generatorytelse og utviklende terapeutiske anvendelser av to generator-avledede alfa-emitterende radioisotoper // Current Radiopharmaceuticals. 2012. Vol. 5, nr. 3. s. 221–227.
  6. Lee S. P. En potensiell virkningsmekanisme av kolloidal vismut-subcitrat; diffusjonsbarriere for saltsyre // Scand J Gastroenterol. 1982. Vol. 17, Suppl. 80. s. 17–21.
  7. Turner N. C., Martin G. P., Marriott C. Innflytelsen av nativt svin i magesekken på svovel på hydrogenion: effekten av potensielt ulcerogene midler // J Pharm Pharmacol. 1985. Vol. 37, nr. 11. s. 776–780.
  8. Tasman-Jones C., Maher C., Thomsen L. et al. Slimhinneforsvar og gastroduodenal sykdom // Fordøyelse. 1987. Vol. 37, Suppl. 2. s. 1–7.
  9. Williams D. R. Analytiske og datasimuleringsstudier av et kolloidalt vismutcitrat-system brukt som en magesårbehandling // J Inorg Nucl Chem. 1977. Vol. 39, nr. 4. s. 711–714.
  10. Soutar R. L, Coghill S. B. Interaksjon av tripotassium dicitrato vismutat med makrofager i rotta og in vitro // Gastroenterology. 1986. Vol. 91, nr. 1. s. 84–93.
  11. Coghill S. B., Hopwood D., McPherson S., Hislop S. Den ultrastrukturelle lokaliseringen av De-Nol (kolloidalt tripotassium dicitrato-bismuthate - TDB) i den øvre mage-tarmkanalen til mennesker og gnagere etter oral og instrumentell administrasjon // J Pathol. 1983. Vol. 139, nr. 2. s. 105–114.
  12. Hollanders D., Morrissey S. M., Mehta J. Mucus-sekresjon hos pasienter med magesår behandlet med tripotassium dicitrato bismuthate (De-Nol) // Br J Clin Pract. 1983. Vol. 37, nr. 3. s. 112–114.
  13. Roberts N. B., Taylor W. H., Westcott C. Effekt av cykloalkyllaktamimider på amylase, lipase, trypsin og chymotrypsin // J Pharm Pharmacol. 1982. Vol. 34, nr. 6. s. 397–400.
  14. Baron J. H., Barr J., Batten J. et al. Syre-, pepsin- og slimutskillelse hos pasienter med magesår og tolvfingertarmsår før og etter kolloidal vismutsubkitrat (De-Nol) // Gut. 1986. Vol. 27, nr. 5. s. 486–490.
  15. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. D. et al. Farmakologiske egenskaper ved kolloidal vismut-subcitrat (CBS, De-Nol) // Scand J Gastroenterol. 1982. Vol. 17, tillegg 80. S. 11–16.
  16. Stiel D., Murray D. J., Peters T. J. Opptak og subcellulær lokalisering av vismut i mage-tarmslimhinnen hos rotter etter kortvarig administrering av kolloidal vismut-subcitrat // Gut. 1985. Vol. 26, nr. 4. s. 364–368.
  17. Hall D. W.R., van de Hoven W. E. Beskyttende egenskaper ved kolloidal vismut subcitrat på mageslimhinnen // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21, Suppl. 122. s. 11–13.
  18. Estela R., Feller A., ​​Backhouse C. et al. Effekter av kolloidalt vismut-subcitrat og aluminiumhydroksyd på gastrisk og duodenal nivåer av prostaglandin E2 // Rev Med Chil. 1984. Vol. 112, nr. 10. s. 975–981.
  19. Konturek S. J., Bilski J., Kwiecien N. et al. De-Nol stimulerer mage- og duodenal alkalisk sekresjon gjennom prostaglandinavhengig mekanisme // Gut. 1987. Vol. 28, nr. 12. s. 1557-1563.
  20. Crampton J. R., Gibbons L. C., Rees W. D. Effekt av visse sårhelende midler på amfibie gastroduodenal bikarbonatsekresjon // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21, Suppl. 125. s. 113–118.
  21. Moshal M. G., Gregory M. A., Pillay C., Spitaels J. M. Går tolvfingertarmscellen noen gang tilbake til det normale? En sammenligning mellom behandling med cimetidin og denol // Scand J Gastroenterol. 1979. Vol. 14, Suppl. 54. s. 48–51.
  22. Gilster J., Bacon K., Marlink K. et al. Vismut-subalicylat øker intracellulær Ca2 +, MAP-kinase-aktivitet og celleproliferasjon i normale humane mageslimhinneepitelceller // Dig Dis Sci. 2004. Vol. 49, nr. 3. s. 370–378.
  23. Kovac S., Loh S. W., Lachal S. et al. Vismutioner hemmer den biologiske aktiviteten til ikke-amiderte gastriner in vivo // Biochem Pharmacol. 2012. Vol. 83, nr. 4. s. 524–530.
  24. Beil W., Bierbaum S., Sewing K. F. Studier av virkningsmekanismen til kolloidal vismut-subcitrat. I. Interaksjon med sulfhydryls // Farmakologi. 1993. Vol. 47, nr. 2. s. 135–140.
  25. Wagner S., Beil W., Mai U. E. et al. Interaksjon mellom Helicobacter pylori og humane gastriske epitelceller i kultur: virkning av antisyremedisiner // Farmakologi. 1994. Vol. 49, nr. 4. s. 226–237.
  26. Stratton C. W., Warner R. R., Coudron P. E., Lilly N. A. Bismut-mediert forstyrrelse av glykokalks-celleveggen i Helicobacter pylori: ultrastrukturelle bevis for en virkningsmekanisme for vismut-salter // J Antimicrob Chemother. 1999. Vol. 43, nr. 5. s. 659–666.
  27. Ge R. G., Sun H. Z. Bioorganisk kjemi av vismut og antimon: målsteder for metallmedisiner // Acc Chem Res. 2007. Vol. 40, nr. 4. s. 267–274.
  28. Ge R. G., Sun X, Gu Q. et al. En proteomisk tilnærming for identifisering av vismutbindende proteiner i Helicobacter pylori // J Biol Inorg Chem. 2007. Vol. 12, nr. 6. s. 831–842.
  29. Lambert J. R., Midolo P. Virkningen av vismut i behandlingen av Helicobacter pylori-infeksjon // Aliment Pharmacol Ther. 1997. Vol. 11, Suppl. 1. s. 27–33.
  30. Stratton C. W., Warner R. R., Coudron P. E., Lilly N. A. Bismut-mediert forstyrrelse av glykokalks-celleveggen i Helicobacter pylori: ultrastrukturelle bevis for en virkningsmekanisme for vismut-salter // J Antimicrob Chemother. 1999. Vol. 43, nr. 5. s. 659–666.
  31. Tsang C. N., Ho K. S., Sun H., Chan W. T. Sporing av opptak av anti-magesår mot visum i enkelt Helicobacter pylori-celler // J Am Chem Soc. 2011. Vol. 133, nr. 19. s. 7355–7357.
  32. Xia W., Li H., Sun H. Funksjonell forstyrrelse av HypB, en GTPase av Helicobacter pylori, av vismut // Chem Commun (Camb). 2014. Vol. 50, nr. 13. s. 1611–1614.
  33. Li H., Sun H. Nylige fremskritt innen bioorganisk kjemi av vismut // Curr Opin Chem Biol. 2012. Vol. 16, nr. 1-2. S. 74–83.
  34. Cun S, Sun H. Et sinkbindende sted ved negativ seleksjon induserer sensitivitet for metallodrug i et essensielt chaperonin // Proc Natl Acad Sci USA. 2010. Vol. 107, nr. 11. s. 4943–4948.
  35. Baer W., Koopmann H., Wagner S. Effekter av stoffer som hemmer eller kobler fra respirasjonskjedefosforylering av Helicobacter pylori // Zentralbl Bakteriol. 1993. Vol. 280, nr. 1. s. 253–258.
  36. Pitson S. M., Mendz G. L., Srinivasan S., Hazell S. L. Trikarboksylsyresyklusen til Helicobacter pylori // Eur J Biochem. 1999. Vol. 260, nr. 1. s. 258–267.
  37. Jin L., Szeto K. Y., Zhang L. et al. Inhibering av alkoholdehydrogenase ved vismut // J Inorg Biochem. 2004. Vol. 98, nr. 8. s. 1331–1337.
  38. Ottlecz A., Romero J. J., Lichtenberger L. M. Effekt av ranitidin-vismutcitrat på fosfolipase A2-aktiviteten til Naja naja gift og Helicobacter pylori: en biokjemisk analyse // Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol. 13, nr. 7. s. 875–881.
  39. Tsang C. N., Bianga J., Sun H. et al. Undersøkelse av vismut-antulceringsmedisinmål i H. pylori ved laserablasjon-induktiv koblet plasmamasspektrometri // Metallomics. 2012. Vol. 4, nr. 3. 277–283.
  40. Lambert J. R., Yeomans N. D. Campylobacter pylori - gastroduodenal patogen eller opportunistisk tilskuer? // Aust N Z J Med. 1988. Vol. 18, nr. 4. s. 555–556.
  41. Coghill S. B., Hopwood D., McPherson S., Hislop S. Den ultrastrukturelle lokaliseringen av De-Nol (kolloidalt tripotassium dicitrato-bismuthate-TDB) i den øvre mage-tarmkanalen til mennesker og gnagere etter oral og instrumentell administrasjon // J Pathol. 1983. Vol. 139, nr. 2. s. 105–114.
  42. Treiber G., Gladziwa U., Ittel T. H. et al. Tripotassium dicitrato bismutat: absorpsjon og urinutskillelse av vismut hos pasienter med normal og nedsatt nyrefunksjon // Aliment Pharmacol Ther. 1991. Vol. 5, nr. 5. 491–502.
  43. Phillips R. H., Whitehead M. W., Lacey S. et al. Løselighet, absorpsjon og anti-Helicobacter pylori-aktivitet av vismut-subnitrat og kolloidal vismut-subcitrat: In vitro-data forutsier ikke effekt in vivo // Helicobacter. 2000. Vol. 5, nr. 3. s. 176–182.
  44. Nwokolo C. U., Prewett E. J., Sawyerr A. M. et al. Effekten av histamin H2-reseptorblokkade på vismutabsorpsjon fra tre sårhelende forbindelser // Gastroenterologi. 1991. Vol. 101, nr. 4. s. 889–894.
  45. Lee S. P. Studier av absorpsjon og utskillelse av tripotassium dicitrato-bismuthate hos mennesker // Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1981. Vol. 34, nr. 2. 359–364.
  46. Hamilton I., Worsley B. W., O’Connor H. J., Axon A. T. R. Effekter av tripotassium dicitrato bismuthate (TDB) tabletter eller cimetidin i behandlingen av duodenalsår // Gut. 1983. Vol. 24, nr. 12. s. 1148–1151.
  47. Dekker W., Dal Monte P. R., Bianchi Porro G. et al. En internasjonal multiklinikkundersøkelse som sammenligner den terapeutiske effekten av kolloidale vismut subcitratbelagte tabletter med tyggetabletter i behandlingen av duodenalsår // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21, tillegg 122. S 46-50.
  48. Nwokolo C. U., Gavey C. J., Smith J. T. et al. Absorpsjon av vismut fra orale doser av tripotassium dicitrato bismutat // Aliment Pharmacol Ther. 1989. Vol. 3, nr. 1. s. 29–39.
  49. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. et al. Farmakologiske egenskaper ved kolloidal vismut-subcitrat (CBS, DE-NOL) // Scand J Gastroenterol. 1982. Vol. 17, tillegg 80. S. 11–16.
  50. Allain P., Chaleil D., Emile J. L’elevation des concentrations de bismuth dans les tissus des malades intoxiques // Therapie. 1980. Vol. 35, nr. 3. s. 303–304.
  51. Froomes P. R., Wan A. T., Keech A. C. et al. Absorpsjon og eliminering av vismut fra orale doser av tripotassium dicitratobismuthate // Eur J Clin Pharmacol. 1989. Vol. 37, nr. 5. s. 533–536.
  52. Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. et al. Anbefalinger fra Russian Gastroenterological Association for diagnostisering og behandling av Helicobacter pylori-infeksjon hos voksne // Ros. tidsskrift gastroenterologi hepatologi, koloproktologi. 2012. Nr 1. C. 87–89.
  53. Diagnostiske og behandlingsstandarder for syreavhengige og Helicobacter pylori-assosierte sykdommer (Femte Moskva-avtalen) // Eksperiment. kile. Gastroenterol. 2013. Nr 5. s. 3–11.
  54. Maev I.V., Samsonov A.A., Korovina T.I. et al. Bismuth tripotassium dicitrate øker effektiviteten av første-linjens anti-Helicobacter-terapi // Eksperiment. kile. Gastroenterol. 2012. Nr 8. C. 92–97.
  55. Williamson R., Pipkin G. A. Hindrer vismut antimikrobiell resistens mot Helicobacter pylori? / Helicobacter pylori. Grunnleggende mekanismer for klinisk kur 1998 / Ed. av R. H. Hunt, G. N. J. Tytgat. dordrecht; Boston; London: Kluwer Acad. Publ., 1998. S. 416-425.
  56. Yoon J. H., Baik G. H., Kim Y. S. et al. Sammenligning av utryddelsesfrekvensen mellom en og annen 2-ukers visminneholdig firedoblet redningsterapi for Helicobacter pylori-utryddelse // Tarmen i leveren. 2012. Vol. 6, nr. 4. s. 434–439.
  57. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. Høy effekt av 14-års trippelterapibasert, vismutholdig firedobling for innledende Helicobacter pylori-utryddelse // Helicobacter. 2010. Vol. 15, nr. 3. s. 233–238.
  58. Uygun A., Ozel A. M., Sivri B. et al. Effektivitet av en modifisert sekvensiell terapi inkludert vismut-subcitrat som førstelinjeterapi for å utrydde Helicobacter pylori i en tyrkisk populasjon // Helicobacter. 2012. Vol. 17, nr. 6. s. 486-490.
  59. Salvador J. A., Figueiredo S. A., Pinto R. M., Silvestre S. M. Bismuth-forbindelser i medisinsk kjemi // Future Med Chem. 2012. Vol. 4, nr. 11. s. 1495–1523.
  60. Ford A. C., Malfertheiner P., Giguere M. et al. Bivirkninger med vismutsalter for utryddelse av Helicobacter pylori: systematisk gjennomgang og metaanalyse // World J Gastroenterol. 2008. Vol. 14, nr. 48. 7361–7370.
  61. Weller M. P. I. Nevropsykiatriske symptomer etter vismoms rus // Postgraduate Medical Journal. 1988. Vol. 64, nr. 750. s. 308–310.
  62. Chen R., So M. H., Yang J. et al. Fremstilling av vismut-subkarbonat-nanorør-matriser fra vismutcitrat // Chem Commun. 2006. Vol. 21. s. 2265–2267.
  63. Pelgrift R. Y., Friedman A. J. Nanotechnology som et terapeutisk verktøy for å bekjempe mikrobiell resistens // Adv Drug Deliv Rev. 2013. Vol. 65, nr. 13-14. S. 1803–1815.
  64. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Diaz D. et al. Zerovalente vismut-nanopartikler hemmer Streptococcus mutans vekst og dannelse av biofilm // Int J Nanomedicine. 2012. Vol. 7. s. 2109–2113.
  65. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Martinez-Sanmiguel J. J. et al. Vismutoksyd flytende kolloidale nanopartikler hemmer Candida albicans vekst og dannelse av biofilm // Int J Nanomedicine. 2013. Vol. 8. s. 1645–1652.
  66. Shaikh A. R., Giridhar R., Megraud F., Yadav M. R. Metalloantibiotika: syntese, karakterisering og antimikrobiell vurdering av vismut-fluorokinolon-komplekser mot Helicobacter pylori. 2009. Acta Pharm. 59, 259–271.
  67. Salvador J. A., Figueiredo S. A., Pinto R. M., Silvestre S. M. Bismuth-forbindelser i medisinsk kjemi // Future Med Chem. 2012. Vol. 4, nr. 11. s. 1495–1523.

S.V. Okovity 1, Doktor i medisinske vitenskaper, professor
D. Yu. Ivkin, kandidat for biologiske vitenskaper

GOU VPO SPKHFA Russlands føderasjonsdepartement, St. Petersburg